Os adipócitos marrons apoptóticos aumentam o gasto de energia via inosina extracelular

Nature volume 609, páginas 361–368 (2022) Cite este artigo

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O tecido adiposo marrom (TAM) dissipa energia1,2 e promove a saúde cardiometabólica3. A perda de BAT durante a obesidade e o envelhecimento é o principal obstáculo para as terapias de obesidade centradas no BAT, mas pouco se sabe sobre a apoptose do BAT. Aqui, a metabolômica não direcionada demonstrou que os adipócitos marrons apoptóticos liberam um padrão específico de metabólitos com metabólitos de purina sendo altamente enriquecidos. Este secretoma apoptótico aumenta a expressão do programa termogênico em adipócitos saudáveis. Esse efeito é mediado pela purina inosina que estimula o gasto de energia nos adipócitos marrons pela via de sinalização cíclica adenosina monofosfato-proteína quinase A. O tratamento de camundongos com inosina aumentou o gasto de energia dependente de BAT e induziu o "escurecimento" do tecido adiposo branco. Mecanicamente, o transportador de nucleosídeo equilibrador 1 (ENT1, SLC29A1) regula os níveis de inosina no BAT: a deficiência de ENT1 aumenta os níveis de inosina extracelular e, consequentemente, aumenta a diferenciação termogênica dos adipócitos. Em camundongos, a inibição farmacológica de ENT1, bem como a ablação global e específica do tecido adiposo, aumentaram a atividade do BAT e neutralizaram a obesidade induzida por dieta, respectivamente. Em adipócitos marrons humanos, o knockdown ou bloqueio de ENT1 aumentou a inosina extracelular, o que aumentou a capacidade termogênica. Por outro lado, altos níveis de ENT1 correlacionaram-se com menor expressão do marcador termogênico UCP1 em tecidos adiposos humanos. Finalmente, a mutação de perda de função Ile216Thr no ENT1 humano foi associada a um índice de massa corporal significativamente menor e 59% menos chances de obesidade para indivíduos portadores da variante Thr. Nossos dados identificam a inosina como um metabólito liberado durante a apoptose com uma função de sinalização 'substitua-me' que regula a gordura termogênica e neutraliza a obesidade.

Em contraste com a gordura branca que armazena energia, o tecido adiposo marrom (BAT) dissipa energia e demonstrou promover a saúde cardiometabólica em humanos3. Os tecidos adiposos adaptam-se ao estado nutricional/metabólico e apresentam uma intrigante plasticidade que requer regulação precisa tanto da proliferação quanto da apoptose4. No BAT, a apoptose é um processo contínuo e a inativação crônica (por exemplo, termoneutralidade ou desnervação) resulta em atividade reduzida e abundância de adipócitos marrons5,6,7,8. A obesidade e o envelhecimento estão associados a uma atrofia funcional do BAT e ao comprometimento da termogênese adaptativa em humanos9,10. No entanto, os sinais liberados pelos adipócitos marrons apoptóticos ainda não foram investigados. Os nucleosídeos são moléculas biologicamente importantes que servem a muitos propósitos, incluindo a síntese de ácidos nucléicos e o metabolismo energético (adenosinetrifosfato (ATP)). Além disso, as moléculas purinérgicas também têm funções como moléculas sinalizadoras e o ATP é liberado pelas células moribundas como sinal de perigo11.

Para estudar se a apoptose ocorre naturalmente em um grau apreciável em condições fisiológicas, alojamos camundongos em termoneutralidade (30 ° C) para inativar BAT. Após 3 e 7 dias de alojamento termoneutro, observamos um aumento significativo de células TUNEL-positivas apoptóticas em BAT (Fig. 1a). Para definir os tipos de células em apoptose, isolamos adipócitos maduros, células imunes CD11b positivas e células endoteliais CD31 positivas de BAT de camundongos alojados a 30 °C. Em comparação com os controles (22 °C), encontramos expressão aumentada de marcadores apoptóticos12 predominantemente em adipócitos maduros (Dados Estendidos Fig. 1a–c), incluindo os fatores de transcrição pró-apoptóticos transcrição 3 induzível por danos no DNA 3 (Ddit3), o mensageiro spliced Forma de RNA da proteína de ligação X-box 1 (Xbp1-sv) e da proteína X associada a BCL2 (Bax). Notavelmente, um estudo independente13 usando uma elegante abordagem específica do tipo de célula demonstrou uma assinatura apoptótica semelhante em adipócitos marrons, mesmo após a exposição à termoneutralidade por 4 semanas. Esses achados sugerem que a inativação fisiológica do BAT induz uma resposta fisiológica adaptativa que promove a apoptose particularmente em adipócitos termogênicos.